Ny genterapi mot leukemi skal snart testes på mennesker

– Behandlingen vi utvikler kalles T-celle-reseptorterapi, eller TCR-terapi. Vi utstyrer pasientens T-celler med en ny målsøkingsmekanisme i form av en nøye utvalgt TCR som gjør at de kan kjenne igjen og drepe kreftceller. I praksis holder vi på å etablere en legemiddelfabrikk som kan gjøre pasientens egne celler om til immunterapi. Cellene tas ut av pasienten, bearbeides i laboratoriet og gis tilbake som behandling. Dette er en omfattende og strengt regulert prosess som vi nå jobber med å optimalisere, sier Even Holth Rustad, lege ved Lovisenberg Diakonale Sykehus og kreftforsker ved Oslo Universitetssykehus. 

Det er forskere ved Oslo universitetssykehus og Karolinska Institutet som har oppdaget en ny type immunterapi mot leukemi. Resultatene er presentert tidsskriftet Nature Biotechnology, og viser at behandlingen effektivt dreper leukemiceller fra pasienter med akutt lymfatisk leukemi. 

Forskerteamet, som ledes av professor Johanna Olweus ved Oslo Universitetssykehus, har altså funnet en ny måte å omprogrammere T-cellene slik at de binder seg til et mål fra kreftcellens indre i stedet for på overflaten slik dagens CAR-T behandling gjør. 

- Resultatene hos mus har vært eksepsjonelt gode og vi er optimistiske med tanke på de første studiene på mennesker. Men det er mye man ikke vet og mange ting som må på plass for å teste en medisin hos mennesker for første gang. Studien må planlegges slik at vi kan lære mer om medisinen på en trygg måte, for eksempel ved å teste ut gradvis større doser.

Etter at testing på mus nå er ferdig, er metoden klar for å prøves ut på kreftsyke mennesker. Planen er at det skal skje i 2023.

- Dette er helt ny innovasjon. Mens det er mennesker som har funnet på CAR-T-teknologien, har vi her brukt T-cellenes naturlige målsøkingsmekanisme: T-celle reseptoren. Vi har undersøkt milliarder av T-celler for å finne reseptorer som kjenner igjen kreftcellene, og ingenting annet enn det, forteller Rustad.

CAR-T kan bare rettes mot mål på kreftcellenes overflate, for eksempel CD19 som finnes på B-cellene og BCMA (B-celle modningsantigen) som finnes på myelomatose-kreftcellene. Med den nye teknologien kan immuncellene også oppdage hva som er på innsiden av kreftcellene. 

- Den viktigste forskjellen fra CAR-T behandling er at en TCR også kan rette seg mot proteiner fra innsiden av cellene, eller rettere sagt små biter av proteiner som vises frem på såkalte vevstypeantigener eller HLA på celleoverflaten, forklarer forskeren.

Det er altså to krav for T-celle-reseptorterapi. Det ene er at kreftcellene uttrykker målet som behandlingen retter seg mot. Det andre er at man har riktig vevstype, så cellene kan vise frem peptidet på overflaten på en måte som kan kjennes igjen av den spesifikke TCRen som inngår i behandlingen.

Denne behandlingen for akutt leukemi retter seg mot et peptid fra proteinet TdT presentert på vevstypen HLA-A*02:01, og den har omtrent halvparten av de som har europeisk herkomst. 

- Dette er den vanligste vevstypen i den europeiske befolkningen og TdT uttrykkes hos nesten alle pasientene med akutt lymfatisk leukemi, så det er vi fornøyd med, sier Rustad.

Forskerteamets plan er at studien skal foregå over tre år, og at både barn og voksne skal være med. Det er blodkreftsykdommen akutt lymfatisk leukemi (ALL) behandlingen retter seg mot, og dette er den vanligste formen for leukemi hos barn. Hvert år får 60 personer under 45 år denne kreftformen. De fleste kureres med cellegift eller stamcellebehandling, men noen alvorlige tilfeller kan ikke kureres.

- Heldigvis er det allerede god behandling mot denne sykdommen, både for voksne og barn. De fleste blir friske. Men terapien kan bli aktuell for pasientene som rammes av aggressiv sykdom, eller som ikke responderer godt på den tradisjonelle behandlingen. Noen kan også ha fått tilbakefall etter stamcelletransplantasjon, og da er dette siste utvei. For noen er også sykdommen så aggressiv at man ikke kommer til med stamcelletransplantasjon. I noen tilfeller kan det være aktuelt å bruke vår TCR-terapi for å få kontroll på sykdommen og deretter gå videre med stamcelletransplantasjon.

Immunterapien mot akutt lymfatisk leukemi er den første TCR-terapien utviklet i Norge som skal testes på mennesker, men for forskerteamet er dette bare begynnelsen.  

- Den første studien med TdT-TCR mot akutt lymfatisk leukemi skal finne ut om behandlingsprinsippet fungerer. Samtidig bygger vi kompetanse og infrastruktur for å utvikle ny celleterapi, et slags veikart fra laboratoriet til første studie på mennesker. Vi har allerede begynt å tenke på neste studie, som blir med en annen TCR mot en annen kreftsykdom, forteller Rustad.

- Den største utfordringen i dagens ALL-behandling er pasienter som utvikler kjemoresistent sykdom, opplever toksisitet av behandlingen som umuliggjør enda kraftigere tiltak, eller en kombinasjon av begge to. Disse pasientene responderer dårlig på behandlingen, eller får tilbakefall, noen gjentatte ganger, selv etter en transplantasjon, sier Jochen Büchner, PhD og overlege ved Avdeling for kreft og blodsykdommer ved Oslo universitetssykehus. Han skal lede den kliniske utprøvingen, og utarbeider for tiden den kliniske protokollen som definerer hvordan den nye TCR-T behandlingen skal testes trygt og vitenskapelig på pasienter.

- Immunterapi som CAR-T eller antistoff-baserte medikamenter har gitt helt nye muligheter for å kurere disse pasientene, eller få dem inn i en god nok remisjon slik at de kan gå videre til en stamcelletransplantasjon. Men noen leukemiceller utvikler resistensmekanismer også mot immunterapi som retter seg mot cellenes overflate. Og spesielt mot T-ALL er det krevende å lage CAR-T celler siden overflaten er svært lik friske T-celler, en essensiell viktig del av immunapparatet vårt som også vil bli angrepet av CAR-T, sier Büchner, som er barneonkolog og fagansvarlig overlege for stamcelletransplantasjon og CAR-T behandling av barn og unge på Rikshospitalet. Han har vært utprøver for flere CAR-T studier i Oslo, blant annet ELIANA-studien som var grunnlaget for godkjenning av den første CAR-T behandlingen i verden, for barn og unge voksne med ALL.

Ifølge Jochen Büchner kan TCR-T være et viktig supplement eller alternativ til dagens behandling, for pasienter med kjemoresistent sykdom eller resistens mot annen immunterapi. CAR-T behandlingen har betydelig lavere toksisitet enn kjemoterapi eller stamcelletransplantasjon, og planen er å undersøke i den første delen av den kliniske utprøvingen om det er tilfelle også for TCR-T.

- TCR-T har potensialet til å kunne kurere ALL i en subgruppe av pasienter hvor annen terapi svikter, eller er svært toksisk. Men vi vet enda lite om behandlingen, om den kan stå alene eller trenger å kombineres med annen behandling i tillegg. Alt dette må undersøkes i nøye gjennomtenkte kliniske studier. Om leukemicellene kan bli resistent også mot TCR-T må vi undersøke i kliniske studier, sier Büchner, og legger til at TCR-T også kan rette seg mot andre typer leukemi, i tillegg til solide svulster.

Siden behandlingen bygger på aktivering av immunsystemet, må regne man med bivirkninger relatert til immunaktivering. Dette er velkjent fra CAR-T og annen immunterapi, og innebærer som oftest symptomer som vet lett eller hos noen også alvorlig infeksjon.

- Vi har lært fra CAR-T hvordan disse bivirkningene kan håndteres, og vi antar at dette kan overføres til TCR-T-behandling. Den planlagte studien vil være første gang at TdT TCR-T gis til mennesker, en first-in-human studie, så vi må og vil være forberedt på ukjente bivirkninger som kan oppstå dersom T-cellene skulle rette seg mot andre celler enn leukemicellene. Fra musemodellene og omfattende computer-simulering har vi ingen kjennskap til at det skulle være tilfelle, men en menneskelig kropp er mye mer kompleks enn en mus, og en slik studie har pasientsikkerhet som øverste retningslinje, avslutter Büchner.